2025年12月3日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)發(fā)布的兩份征求意見稿——《化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷(試行)》與《化學(xué)仿制藥生物等效性研究重大缺陷(試行)》，在業(yè)界投下了一顆重磅炸彈。這并非簡(jiǎn)單的技術(shù)補(bǔ)充，而是首次系統(tǒng)性地明確了可直接導(dǎo)致注冊(cè)申請(qǐng)被駁回而不予發(fā)補(bǔ)的“重大缺陷”清單，標(biāo)志著我國(guó)仿制藥審評(píng)理念發(fā)生了根本性轉(zhuǎn)變：從“可補(bǔ)正”轉(zhuǎn)向?qū)τ|及紅線問題的“一票否決”。

　　新規(guī)劃定的“紅線”清晰而嚴(yán)厲。根據(jù)文件，一旦申報(bào)被認(rèn)定存在“重大缺陷”，藥審中心將不再要求補(bǔ)充資料，直接作出不予批準(zhǔn)的決定。這些缺陷涵蓋了從研發(fā)到申報(bào)的全鏈條，包括但不限于：核查檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定、申報(bào)資料不完整或不同申請(qǐng)間共用研究數(shù)據(jù)、參比制劑選擇錯(cuò)誤、審評(píng)期間發(fā)生需重新生產(chǎn)樣品的藥學(xué)變更、原輔包未通過審評(píng)審批、以及質(zhì)量研究存在較大缺陷(如未研究主要質(zhì)控項(xiàng)目、雜質(zhì)含量不可接受)等多種情形。這無異于一份詳盡的“避坑指南”和“負(fù)面清單”，旨在引導(dǎo)企業(yè)自查，統(tǒng)一審評(píng)尺度，并推動(dòng)國(guó)內(nèi)研發(fā)體系與國(guó)際先進(jìn)水平(如ICH Q11)接軌。

　　面對(duì)如此高壓的監(jiān)管態(tài)勢(shì)，一個(gè)根本性問題擺在了所有研發(fā)機(jī)構(gòu)面前：藥學(xué)研究最終以CTD格式的申報(bào)資料提交，業(yè)界通常會(huì)對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行嚴(yán)格審核，但這屬于典型的結(jié)果審核。在新規(guī)“一票否決”的審評(píng)邏輯下，如何能保證提交的“結(jié)果”本身無重大缺陷?答案在于，必須將質(zhì)量保證的重心從終點(diǎn)前移至源頭與全過程，確保過程合規(guī)、研究充分。

　　一、如何保證過程合規(guī)、研究充分?——貫徹QbD理念與系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防

　　保證過程合規(guī)與研究充分，絕非依靠經(jīng)驗(yàn)或僥幸心理，而是需要一套科學(xué)、系統(tǒng)的方法論。其核心在于，必須基于國(guó)家各項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則，徹底貫徹 “質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，在項(xiàng)目伊始就基于全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來制定研究方案。這意味著，研究方案本身必須是科學(xué)的、前瞻的，能夠預(yù)先識(shí)別并控制從起始原料選擇到工藝穩(wěn)健性、從雜質(zhì)譜研究到穩(wěn)定性考察等各個(gè)環(huán)節(jié)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

　　例如，新規(guī)將“起始原料選擇不符合ICH Q11”列為重大缺陷。這就要求我們?cè)诜桨冈O(shè)計(jì)階段，就必須對(duì)起始原料的合理性進(jìn)行充分論證，而非事后補(bǔ)救。同樣，對(duì)于“采用多批亞批(如3批以上)混合生產(chǎn)”或“審評(píng)期間發(fā)生重大變更”等風(fēng)險(xiǎn)，也必須在研發(fā)策略和方案中提前規(guī)避或制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓芸赜?jì)劃。

　　二、如何保證研究方案的科學(xué)性?——標(biāo)準(zhǔn)化模板與全方位審計(jì)體系

　　科學(xué)的研究方案需要可靠的載體與執(zhí)行保障。為此，我們建立了完整的研究方案模板體系。這些模板并非簡(jiǎn)單的格式文件，而是凝聚了集體智慧、嚴(yán)格對(duì)標(biāo)技術(shù)指導(dǎo)原則和新規(guī)要求的動(dòng)態(tài)知識(shí)庫。它們通過事前預(yù)防、事中檢查、事后復(fù)核的三重機(jī)制，確保每一項(xiàng)研究都指向最終申報(bào)資料的“科學(xué)、完整、無重大缺陷”。

　　具體而言，我們根據(jù)CTD申報(bào)資料及各技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，為原料藥及各劑型量身定制了詳盡的研究模板。更重要的是，我們通過定期質(zhì)量審計(jì)和項(xiàng)目申報(bào)前專項(xiàng)審計(jì)，構(gòu)建了一套以申報(bào)資料倒推研發(fā)要求的嚴(yán)密內(nèi)控體系。這套體系的核心是一份完善的內(nèi)審檢查表與項(xiàng)目檢查清單。

　　該清單的獨(dú)特之處在于，它不以最終的申報(bào)資料為唯一檢查對(duì)象，而是以研究方案和原始記錄為源頭，進(jìn)行逆向追蹤和橫向關(guān)聯(lián)。審計(jì)人員會(huì)追查所有輔助記錄，如樣品臺(tái)賬、對(duì)照品臺(tái)賬、色譜柱使用日志、儀器使用日志、天平日志等，確保每一個(gè)數(shù)據(jù)都有源可溯、有據(jù)可查。另外，這套體系會(huì)將審計(jì)范圍關(guān)聯(lián)至人員培訓(xùn)記錄、儀器校準(zhǔn)確認(rèn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)貯存條件監(jiān)控、計(jì)算化系統(tǒng)管理等支撐系統(tǒng)，從而形成一個(gè)覆蓋“人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)”的全方位、立體化預(yù)防網(wǎng)絡(luò)。

　　三、堅(jiān)守合規(guī)底線：獨(dú)立研究是應(yīng)對(duì)新規(guī)紅線的根本

　　新規(guī)將“不同申請(qǐng)的申報(bào)資料共用研究數(shù)據(jù)”明確列為重大缺陷，這直指行業(yè)過去可能存在的沉疴陋習(xí)。對(duì)此，我們一直以來秉持的科學(xué)、合規(guī)的研究思路提供了根本性的答案。我們堅(jiān)決不做批文的批發(fā)商(即“一品多賣”)，從未有過在不同客戶項(xiàng)目間共用核心研究數(shù)據(jù)的情況。每一個(gè)項(xiàng)目都基于獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、獨(dú)立的樣品制備、獨(dú)立的數(shù)據(jù)鏈，確保研究數(shù)據(jù)的專屬性和真實(shí)性。這正是我們能夠保持CDE審評(píng)通過率100%紀(jì)錄的基石——它不是運(yùn)氣，而是源于對(duì)每一個(gè)項(xiàng)目深耕細(xì)作、獨(dú)立負(fù)責(zé)的研發(fā)文化。

　　在這個(gè)行業(yè)因新規(guī)而面臨深刻洗牌與重構(gòu)的時(shí)代，審評(píng)效率提升、企業(yè)研發(fā)成本結(jié)構(gòu)變化、市場(chǎng)格局加速分化已成為必然趨勢(shì)。我們選擇堅(jiān)持做一股沉靜而堅(jiān)定的“清流”。我們始終致力于為客戶提供合規(guī)、專業(yè)、高效的藥學(xué)研究CRO服務(wù)，其核心價(jià)值就在于：將風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)最大限度地前移至方案設(shè)計(jì)階段和研究過程之中，通過系統(tǒng)性的預(yù)防體系，幫助客戶從根源上規(guī)避“重大缺陷”風(fēng)險(xiǎn)，從而坦然面對(duì)“一票否決”的審評(píng)新常態(tài)。

　　我們堅(jiān)信，只有真正沉下心來，堅(jiān)持科學(xué)精神與誠(chéng)信底線，進(jìn)行扎實(shí)、獨(dú)立研發(fā)的企業(yè)和機(jī)構(gòu)，才能在這場(chǎng)以“質(zhì)量”和“臨床價(jià)值”為核心的深度變革中勝出。我們誠(chéng)摯歡迎業(yè)界同仁來我院實(shí)地考察，交流如何將嚴(yán)格的法規(guī)要求轉(zhuǎn)化為扎實(shí)的研發(fā)實(shí)踐，共同為提升中國(guó)仿制藥質(zhì)量、保障公眾用藥安全貢獻(xiàn)力量。